Las anemias sideroblásticas se caracterizan por la presencia de sideroblastos en anillo en la médula ósea. La forma más frecuente es debida a mutaciones en el gen ALAS2 que presenta una herencia ligada al cromosoma X, por lo que la incidencia de la enfermedad es mucho mayor en los hombres que en las mujeres (OMIM # 300751). En estos casos existe una eritropoyesis inefectiva, presencia de sideroblastos en anillo y normalmente una sobrecarga de hierro hepática. La edad de inicio clínico de la enfermedad es variable (de 0 a 90 años). Estos pacientes pueden responder al tratamiento con vitamina B6 (piridoxina) y ácido fólico. En algunos casos de anemia severa sin respuesta al tratamiento son necesarias medidas de apoyo tales como transfusiones sanguíneas.
El segundo tipo más común de CSA microcítica y no sindrómica es debida a mutaciones en el gen SLC25A38 (Guernsey et al. Nat Genet 2009) (OMIM #301310). La deficiencia del transportador SLC25A38 mitocondrial causa anemia microcítica hipocrómica grave con acumulación de hierro en las mitocondrias de las células eritroides, la formación de sideroblastos en anillo en exceso en la médula ósea y presenta una herencia autosómica recesiva. Este tipo de anemia no responde al tratamiento con vitamina B6 (piridoxina) y los pacientes a menudo necesitan transfusiones de sangre regulares para su desarrollo normal. La sobrecarga de hierro se trata con terapia de quelación. La anemia microcítica sideroblástica con ataxia ligada al cromosoma X (XLSA / A) es una forma sindrómica asociada con ataxia espinocerebelosa, y se puede deber a mutaciones en un gen ABCB7 (Allikmets R. et al, 1999) (OMIM #301310). La proteína ABCB7 se encuentra en la membrana interna de las mitocondrias y es esencial para la hematopoyesis ya que está involucrada en el transporte de estructuras que contienen grupos de átomos de hierro y azufre (Fe/S clusters). El gen GLRX5 codifica para la glutaredoxina 5, una enzima mitocondrial, con un papel esencial en la formación de las agrupaciones de hierro/azufre (Fe/S cluster). La deficiencia de esta enzima genera una anemia leve microcítica hipocrómica con sobrecarga de hierro en el hígado, un agrandamiento de bazo e hígado y diabetes tipo 2 (OMIM #610819). Es un trastorno muy poco frecuente, hasta ahora sólo se ha descrito en un paciente y no se conoce su prevalencia (Camaschela C. et al, 2007). Los pacientes descritos con una mutación en este gen no responden al tratamiento con vitamina B6 (piridoxina) ni ácido fólico. Recientemente se ha descrito el primer caso de una nueva forma de anemia genética hipocrómica y dependiente de transfusión asociada a una mutación “nonsense” del gene STEAP3/TSAP6 (AHMIO2 OMIM #609671) (Grandchamp et al., Blood, 2011). La clínica de los pacientes se parece en algunos aspectos a la de la anemia congénita sideroblástica no sindrómica (CSA) con presencia de sideroblastos y sobrecarga de hierro. Sin embargo, en esta familia, los niveles de protoporfirinas están aumentados, mientras que son normales o incluso bajos en casos de CSA ligados a mutaciones en los genes ALAS2 o SLC25A38. Mediante microscopía electrónica se observa acumulación de hierro tanto en gránulos siderosómicos como en la mitocondria. Este gen codifica para el antígeno epitelial transmembrana de la próstata (STEAP3) que está implicado en la regulación del ciclo celular, apoptosis y en la secreción de proteínas por vía no clásica, incluyendo exosomas. En el metabolismo del hierro, el gen STEAP3/TSAP6 codifica para una ferrireductasa implicada en la absorción de hierro por los glóbulos rojos; esta proteína se expresa mucho en tejidos hematopoyéticos donde se localiza en el endosoma. La miopatía mitocondrial y anemia sideroblástica o miopatía con acidosis láctica y anemia sideroblástica (MLASA) pertenece a la familia heterogénea de las miopatías metabólicas. Se caracteriza por una intolerancia progresiva al ejercicio que se manifiesta durante la infancia y por la aparición de una anemia sideroblástica en la adolescencia, así como acidemia láctica y miopatía mitocondrial. La forma MLASA1 es debida a mutaciones en el gen codificante para la pseudo-uridina sintasa nuclear 1 (PUS1), localizado en 12q24.33. La pseudouridinación deficiente de los ARNt mitocondriales puede conducir a un trastorno de la fosforilación oxidativa. La forma MLASA2 (miopatía, acidosis láctica y la anemia sideroblástica tipo 2) es debida a mutaciones en el gen YARS2 (Riley et al., 2010) que codifica para la enzima mitocondrial tirosil-tRNA sintetasa. La anemia megaloblástica sensible a tiamina (AMST) se caracteriza por la tríada de anemia megaloblástica, diabetes mellitus tipo 1 y sordera neurosensorial. Las manifestaciones clínicas de la anemia megaloblástica pueden incluir hiporexia, letargia, cefalea, palidez, diarrea y parestesia en manos y pies. Otros signos clínicos variables incluyen: distrofia retiniana, atrofia del nervio óptico, estatura baja, anomalías cardiovasculares que incluyen defectos cardíacos congénitos como defectos septales ventriculares y/o atriales y anomalías de la conducción/arritmias, convulsiones y apoplejías. La variabilidad del fenotipo puede causar un retraso significativo entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico preciso. Está causada por mutaciones heterogéneas en el transportador de alta afinidad a tiamina SLC19A2 (1q23.3). El Síndrome de anemia sideroblástica congénita-inmunodeficiencia de células B-fiebre periódica-retraso en el desarrollo (SIFD, de sus siglas en inglés) es una forma de anemia sideroblástica constitucional caracterizada por anemia microcítica grave, linfopenia de células B, panhypogammaglobulinemia y neurodegeneración variable. Es debido a mutaciones en el gen TRNT1, gen que codifica para la enzima de adición de CCA (EC 2.7.7.72), que es una enzima esencial que cataliza la adición de CCA en el extremo 3’ de los precursores de ARNt. Esta reacción es un requisito previo fundamental para que los ARNt maduren y se aminoacilen para participar en la biosíntesis de proteínas. La enfermedad se presenta en la infancia con episodios febriles recurrentes, trastornos gastrointestinales, retraso del desarrollo, convulsiones, ataxia y sordera neurosensorial. La mayoría de los pacientes requieren transfusión sanguínea regular, quelación de hierro y reemplazo de inmunoglobulina intravenosa (IVIG).
El SMD son trastornos clonales de las células madre hematopoyéticas caracterizados por citopenia periférica y la propensión a progresar a una leucemia mieloide aguda (LMA). La sobrecarga de hierro es frecuente en pacientes con SMD e influye negativamente en la supervivencia en estos pacientes (peor supervivencia global y peor supervivencia libre de leucemia). La terapia prolongada de transfusiones de células rojas es un factor contribuyente a la sobrecarga de hierro, aunque muchos pacientes desarrollan una sobrecarga de hierro en una etapa temprana de la enfermedad, incluso antes de las transfusiones, probablemente debido a una eritropoiesis ineficiente.
La anemia refractaria simple (AR) es un subtipo de síndrome mielodisplásico (SMD) de bajo grado, caracterizado por una anemia crónica que no responde a los tratamientos convencionales (hierro, vitamina B12, ácido fólico), con menos del 5 % de blastos en la médula ósea y afectación predominante o exclusiva de la línea eritroide. La anemia refractaria simple es una neoplasia hematológica clonal adquirida en la que la médula ósea produce eritrocitos de manera ineficaz: genera precursores que presentan alteraciones en su maduración (displasia) y que, en gran parte, mueren antes de convertirse en eritrocitos funcionales. El término combina tres elementos descriptivos. "Anemia" procede del griego ἀναιμία (anaimía), formado por el prefijo privativo ἀν- (an-, "sin") y αἷμα (haîma, "sangre"): designa la disminución de la concentración de hemoglobina en sangre. "Refractaria" deriva del latín refractarius, "rebelde, que se resiste"; en este contexto señala que la anemia no se corrige con los suplementos habituales de hierro, vitamina B12 ni ácido fólico, porque su origen no es un déficit nutricional sino una alteración clonal de la célula madre hematopoyética. Desde el punto de vista nosológico, la anemia refractaria simple se encuadra en el grupo de los síndromes mielodisplásicos, un conjunto de neoplasias clonales de la hematopoyesis que comparten la presencia de displasia morfológica y citopenias periféricas.
La clasificación FAB de 1982 estableció la anemia refractaria (AR) como uno de los cinco subtipos originales de los síndromes mielodisplásicos, definida por una anemia crónica con menos del 5 % de blastos en médula ósea, menos del 1 % de blastos en sangre periférica y ausencia de sideroblastos en anillo significativos. La clasificación de la OMS, en sus revisiones sucesivas (2001, 2008, 2016, 2022), reformuló el concepto. En la revisión de 2008 la rebautizó como citopenia refractaria con displasia unilínea (CRDU), ampliando la definición para incluir no solo la anemia sino también la neutropenia o la trombocitopenia refractarias aisladas, siempre que la displasia afectase a una sola línea celular. La revisión de 2016 mantuvo esencialmente este concepto bajo la denominación SMD con displasia unilínea. La anemia refractaria sideroblástica (ARSA) comparte con la AR su pertenencia a los SMD de bajo grado y su carácter refractario, pero se distingue por la presencia de sideroblastos en anillo -precursores eritroides con depósitos anormales de hierro en las mitocondrias- en al menos el 15 % de los eritroblastos medulares. La AR simple carece de estos sideroblastos. La anemia ferropénica es la anemia más frecuente en la población general y responde a la suplementación con hierro, lo que la diferencia de forma inmediata de la AR. La anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) es un subtipo de SMD de mayor riesgo, con un porcentaje de blastos medulares entre el 5 % y el 19 %, displasia que puede afectar a varias líneas celulares y una probabilidad significativamente mayor de evolución a leucemia mieloide aguda. Porque la anemia no responde -se "resiste"- a los tratamientos habituales que corrigen la mayoría de las anemias: suplementos de hierro, vitamina B12 o ácido fólico. El adjetivo proviene del latín refractarius, que significa "rebelde" o "que se resiste". No exactamente. La anemia refractaria simple es un subtipo concreto dentro del grupo de los síndromes mielodisplásicos, concretamente el de menor riesgo. El síndrome mielodisplásico es la categoría general que engloba varios subtipos con diferente grado de displasia, porcentaje de blastos y pronóstico. El adjetivo "simple" indica que la displasia se limita fundamentalmente a la serie eritroide (los precursores de los glóbulos rojos), sin afectar de forma significativa a las demás líneas celulares de la médula ósea (neutrófilos, plaquetas) y sin presentar sideroblastos en anillo ni acumulación excesiva de blastos. Sí, pero con una probabilidad baja en comparación con otros subtipos de SMD. La anemia refractaria simple tiene el riesgo de transformación leucémica más bajo de todo el espectro mielodisplásico. La sigla AR designa habitualmente la anemia refractaria (simple), mientras que ARS puede referirse tanto a la anemia refractaria simple como a la anemia refractaria sideroblástica, lo que genera confusión. En la literatura hematológica internacional, la forma sideroblástica suele abreviarse como ARSA o RARS (del inglés Refractory Anemia with Ring Sideroblasts), y la forma simple como AR o RA. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Síndrome mielodisplásico. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos (PDQ). Orphanet. Anemia sideroblástica. Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD/NIH).
Entre los distintos apartados de manejo, se mencionan et ios de diagnóstico, tratamiento y pronóstico relacionados con las variantes de anemia sideroblástica y con los síndromes mielodisplásicos. En particular, se describen estrategias de tratamiento como piridoxina, quelación, transfusiones y AEE, así como consideraciones sobre manejo de la sobrecarga de hierro y posibles trasplantes en casos extremos. El texto incluye también referencias bibliográficas y menciones a criterios diagnósticos histo-farmacológicos que ayudan a distinguir AR, ARSA y AREB, así como la relevancia de mutaciones en SF3B1 en el marco de SMD con sideroblastos en anillo.
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